Tema 5 Inmunodepresores, tolerógenos e inmunoestimulantes

 

Inmunodepresores, tolerógenos e inmunoestimulantes

Inmunosupresión

 Los medicamentos inmunosupresores se utilizan para amortiguar la respuesta inmune en el trasplante de órganos y la enfermedad autoinmune. En el trasplante, las principales clases de medicamentos inmunosupresores que se usan en la actualidad son los siguientes:

•  Glucocorticoides. 
•  Inhibidores de calcineurina. 
•  Agentes antiproliferativos/antimetabólicos.
•  Biológicos (anticuerpos)  

 Estos medicamentos son exitosos en el tratamiento de condiciones como el rechazo inmune de trasplantes de órganos y enfermedades autoinmunes. Sin embargo, muchas de tales terapias requieren el uso permanente y suprimen de manera inespecífica el sistema inmune completo, exponiendo a los pacientes en algunos casos a mayores riesgos de infección y cáncer. Los inhibidores de la calcineurina y los glucocorticoides diarios, en particular, son nefrotóxicos y diabetogénicos, respectivamente, lo que limita su utilidad en una variedad de situaciones clínicas 

Inmunoterapia de mantenimiento.

La terapia básica inmunosupresiva utiliza múltiples fármacos simultá- neamente, un inhibidor de calcineurina, glucocorticoides, y micofenolato (un inhibidor del metabolismo de las purinas), cada uno dirigido a un paso discreto en la activación de las células T . Los glucocorticoides, la azatioprina, la ciclosporina, el tacrolimús, el micofenolato, el sirolimús, el belatacept y varios mAb y anticuerpos policlonales son todos aprobados para su uso en el trasplante. 

Terapia para el rechazo establecido.

Las dosis bajas de prednisona, inhibidores de la calcineurina, inhibidores del metabolismo de la purina, sirolimús, o belatacept son eficaces en la prevención del rechazo celular agudo; son menos efectivos para bloquear los linfocitos T activados y, por tanto, no son muy eficaces contra el rechazo agudo o para la prevención total del rechazo crónico. Por tanto, el tratamiento del rechazo establecido requiere el uso de agentes dirigidos contra las células T activadas. Éstos incluyen los glucocorticoides en dosis altas (terapia de pulso), los anticuerpos policlonales antilinfocitos, o muromonab-CD3.

Glucocorticoides

Mecanismo de acción: Los glucocorticoides tienen amplios efectos antiinflamatorios en varios componentes de la inmunidad celular. Los glucocorticoides se unen a receptores dentro de las células y regulan la transcripción de otros muchos genes .Los glucocorticoides también reducen la activación NF-κB, suprimen la formación de citocinas proinflamatorias tales como IL-1 e IL-6, los linfocitos T se inhiben a partir de la síntesis de IL-2 y la proliferación de linfocitos T, e inhiben la activación de los CTL. Además, los neutrófilos y los monocitos tratados con glucocorticoides muestran pobres quimiotaxis y una menor liberación de enzimas lisosómicas.

Usos terapéuticos:  Comúnmente se combinan con otros agentes inmunosupresores para prevenir y tratar el rechazo de trasplantes. Los glucocorticoides también son eficaces para el tratamiento de GVHD en el trasplante de médula ósea. Los glucocorticoides se usan rutinariamente para tratar trastornos autoinmunes tales como artritis reumatoide y otras artritis, lupus eritematoso sistémico, dermatomiositis sistémica, psoriasis y otras afecciones de la piel, asma bronquial y otros trastornos alérgicos, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedades inflamatorias oftálmicas, trastornos hematológicos autoinmunes, y exacerbaciones agudas de la MS. Dosis más bajas de glucocorticoides orales, sin embargo, parecen tener diferentes efectos biológicos; dosis bajas de prednisona empeoran la neuritis óptica bucal en comparación con la dosis alta de solumedrol intravenosa. 

los glucocorticoides limitan las reacciones alérgicas que se producen con otros agentes inmunosupresores y se usan en los receptores de trasplante para la primera dosis, bloquean la tormenta de citocinas de la primera dosis causada por el tratamiento con muromonab-CD3 y en menor medida por ATG (véase “Globulina antitimocitos”). La mayoría de los centros de trasplante utilizan una dosis inicial alta de solumedrol intravenosa con la reducción gradual a una dosis de mantenimiento de 5-10 mg/d en el largo plazo. Actualmente, más de un tercio de los centros de trasplante de riñón en Estados Unidos apuntan a retirar los esteroides dentro de los primeros 3 meses después de la trasplantación.

Toxicidad :  Su amplio a dado como resultado efectos adversos discapacitantes que amenazan la vida. Estos efectos incluyen el retraso del crecimiento en niños, necrosis avascular de hueso, osteopenia, aumento del riesgo de infección, mala cicatrización de las heridas, cataratas, hiperglucemia e hipertensión.

Inhibidores de la calcineurina

los inhibidores de calcineurina ciclosporina y tacrolimú son los fármacos inmunosupresores más eficaces en el uso rutinario.  La ciclosporina y el tacrolimús se unen a una inmunofilina (ciclofilina en la ciclosporina o FKBP-12 en el tacrolimús), que lleva a la interacción posterior con la calcineurina para bloquear su actividad de fosfatasa. La desfosforilación catalizada por calcineurina es necesaria para el movimiento de un componente del NFAT al núcleo. A su vez, se necesita NFAT para la inducción de diversos genes de citocinas, incluida la IL-2, que es un factor prototípico de proliferación y diferenciación de linfocitos T

Tacrolimús

Debido a la eficacia percibida un poco mayor y a la facilidad para vigilar las concentraciones sanguíneas, el tacrolimús se ha convertido en el inhibidor de la calcineurina preferido en la mayoría de los centros de trasplante.

Medicamentos antiproliferativos y antimetabólicos

Sirolimús

El sirolimús (rapamicina) es una lactona macrocíclica producida por Streptomyces hygroscopicus.

Mecanismo de acción.

El sirolimús inhibe la activación de los linfocitos T y la proliferación en un punto posterior de los receptores de IL-2 y otros receptores del factor de crecimiento de las células T.

Usos terapéuticos. 

El sirolimús está indicado para la profilaxis del rechazo de trasplante de órganos, habitualmente en combinación con una dosis reducida de inhibidor de calcineurina y glucocorticoides. El sirolimús se ha usado con glucocorticoides y micofenolato para prevenir el daño renal permanente. Los regímenes de dosificación de sirolimús son relativamente complejos, y las concentraciones sanguíneas que se eligen como objetivos por lo general fluctúan entre 5 y 15 ng/mL. Se recomienda que la dosis de mantenimiento diario se reduzca en aproximadamente un tercio en los pacientes con hepatopatías. El sirolimús también se ha incorporado a los estents para inhibir la proliferación local de células y obstrucción de vasos sanguíneos (Moes et al., 2015).

Toxicidad. 

El uso de sirolimús en pacientes con trasplante renal se asocia con un aumento en el colesterol sérico y los triglicéridos dependiente de la dosis que pueden requerir tratamiento. Aunque la inmunoterapia con sirolimús per se no es considerada nefrotóxica, los pacientes tratados con ciclosporina más sirolimús tienen deterioro de la función renal en comparación con los pacientes tratados con ciclosporina sola. El sirolimús puede empeorar la proteinuria y debe usarse con precaución en pacientes con GFR por debajo del 30% o proteinuria; estas condiciones pueden empeorar la insuficiencia renal. La función renal y la proteinuria, por tanto, se deben controlar de cerca en tales pacientes. El linfocele, una conocida complicación quirúrgica asociada con el trasplante renal se incrementa de una manera dependiente de la dosis por sirolimús, lo que obliga a emprender una vigilancia posoperatoria estricta.

Everolimús

El everolimús [40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina] está aprobado por la FDApara el tratamiento del astrocitoma, cáncer de mama, profilaxis del rechazo del trasplante de riñón e hígado, tumor neuroendocrino pancreático, angiomiolipoma renal y cáncer de células renales. Está química y estrechamente relacionado con el sirolimús, pero tiene una farmacocinética distinta. 

La principal diferencia es una t1/2 más corta y por tanto un tiempo menor para alcanzar las concentraciones en equilibrio del fármaco. La dosis es un miligramo por kilogramo, similar a la del sirolimús (pero no la misma). En la profilaxis del rechazo de trasplante renal, la dosis inicial de everolimús es de 0.75 mg dos veces al día, con ajuste más tarde basado en las concentraciones séricas. Al igual que con el sirolimús, la combinación de un inhibidor de la calcineurina y un inhibidor de mTOR empeora la función renal a un año de tratamiento que con la terapia de inhibidor de calcineurina solo, lo que sugiere una interacción entre los fármacos inhibidores de mTOR y los inhibidores de la calcineurina que reduce el rechazo, pero aumenta la toxicidad. La toxicidad de everolimús y el potencial para las interacciones medicamentosas parecen ser iguales con sirolimús (Budde et al., 2011; Moes et al., 2015). Al igual que el sirolimús, se requiere la individualización de la dosis y la vigilancia terapéutica del fármaco.

Azatioprina

Es un derivado de imidazolil de 6-mercaptopurina, cuyos metabolitos pueden inhibir la síntesis de purinas.
 

Toxicidad. 

El principal efecto secundario de la azatioprina es la supresión de la médula ósea, con leucopenia (frecuente), trombocitopenia (menos común), o anemia (poco común). Otros efectos adversos importantes son mayor susceptibilidad a las infecciones (especialmente varicela y virus del herpes simple), hepatotoxicidad, alopecia, toxicidad GI, pancreatitis, y un mayor riesgo de neoplasia.

Se usa en: 

La azatioprina está indicada como un complemento para la prevención del rechazo de trasplantes de órganos y en la artritis reumatoide severa. La dosis inicial habitual de azatioprina es de 3-5 mg/kg/d. Se usan dosis iniciales más bajas (1 mg/kg/d) en el tratamiento de la artritis reumatoide. Deben controlarse las pruebas de hemograma completo y de la función hepática.

Coroiditis multifocal con_panuveitis

Enfoque general para el tratamiento de las
enfermedades autoinmunes.

Terapéuticamente, estas enfermedades responden bien a la inmunosupresión y al uso de mAb dirigidos contra rutas de citocinas. Sin embargo, estas investigaciones han revelado que una variante de riesgo en una enfermedad que puede ser protectora en otra (Maier et al., 2009), consistente con la observación de que la inhibición de las respuestas de citocinas en un estado de enfermedad, tales como TNF-α en la artritis reumatoide, puede provocar brotes en otra enfermedad (MS).

Anti-IL-2 receptor (anti-CD25) anticuerpos.

Los mAb anti-IL-2R han sido previamente aprobados por la FDA como medicamentos de segunda línea para pacientes con MS.

Anti-CD52

Los linfocitos maduros expresan CD52 (antígeno CAMPATH-1), un dodecapéptido de membrana cargado negativamente. El alemtuzumab, discutido anteriormente, es un mAb humanizado que se une al CD52 y se dirige al linfocito para su destrucción. Además de los usos mencionados, el alemtuzumab está aprobado para su uso en CLL y MS.

                                                      Reactivos anti-TNF

El factor de necrosis tumoral alfa es una citocina proinflamatoria que ha sido implicada en la patogénesis de varias enfermedades de las articulaciones, intestinales y de la piel mediadas por el sistema inmune. Varias enfermedades (artritis reumatoide, enfermedad de Crohn) se asocian con niveles elevados de TNF-α. Como resultado, se han desarrollado varios agentes anti-TNF como tratamientos.

Esclerosis múltiple.

Inmunoterapia para la esclerosis múltiple

Inmunosupresión para receptores de trasplante renal: estrategias actuales