Tema 2. Antirretrovirales y tratamiento de la infección por VIH

 

 Antirretrovirales y tratamiento de la infección por VIH.

                   

Patogénesis de la enfermedad relacionada con el VIH 

Los virus de la inmunodeficiencia humana son lentivirus, una familia de retrovirus que ha evolucionado provocando una infección crónica persistente con inicio gradual de los síntomas clínicos. La replicación es constante después de la infección, y aunque algunas células infectadas pueden albergar virus no replicantes durante años, en ausencia de tratamiento generalmente no hay un verdadero periodo de latencia viral después de la infección. Los seres humanos y los primates no humanos son los únicos hospedadores naturales de estos virus. Existen dos familias principales de VIH. La mayor parte de la epidemia involucra al VIH-1; el VIH-2 está más relacionado con el SIV y se concentra en el oeste de África. El VIH-1 es genéticamente diverso, con al menos cinco subfamilias o clados distintos. El VIH-1 y el VIH-2 tienen una sensibilidad similar a la mayoría de los fármacos antirretrovirales, aunque los NNRTI son específicos del VIH-1 y no tienen actividad contra el VIH-2.

Las combinaciones de tres medicamentos son el estándar de cuidado mínimo actual para esta infección, por lo que los agentes y formulaciones disponibles constituyen varios miles de regímenes posibles

Comprendamos el ciclo de vida y la acción de los agentes farmacológicos mediante un video mu ameno:

                                               Principios de la quimioterapia para VIH.

El tratamiento actual supone que todos los aspectos de la enfermedad se derivan de los efectos tóxicos directos del VIH sobre las células huésped, sobre todo los linfocitos T CD4+. El objetivo de la terapia es suprimir la replicación del virus tanto y durante el mayor tiempo que sea posible. El estándar actual de atención es usar al menos tres medicamentos a la vez a lo largo del tratamiento.

Mecanismos por los cuales el virus origina la enfermedad.

 La adquisición sexual de la infección por VIH probablemente esté mediada por uno o, como máximo, un puñado de partículas de virus infecciosas. Poco después de la infección, hay un rápido estallido de replicación que alcanza un máximo a las 2-4 semanas, con 109 células o más que se infectan. Este pico se asocia con una disminución transitoria en el número de linfocitos T CD4+ periféricos (auxiliadores).

Fármacos utilizados para el tratamiento de la infección por VIH

El objetivo de la terapia es suprimir la replicación del virus tanto y durante el mayor tiempo que sea posible. El estándar actual de atención es usar al menos tres medicamentos a la vez a lo largo del tratamiento

Fármacos utilizados para el tratamiento de la infección por VIH 

Inhibidores nucleósidos y nucleótidos de la transcriptasa inversa

Casi todos los pacientes que  comienzan el tratamiento antirretroviral lo hacen con al menos un agente  de esta clase. El mecanismo de acción de los NRTI, que implica la fosforilación de las células huésped a la forma inhibidora  activa. Todos menos uno de los fármacos de esta clase son nucleósidos que deben estar trifosforilados en  el 5’-hidroxilo para ejercer actividad. La única excepción, tenofovir, es un  análogo de nucleótido monofosfato que requiere dos fosfatos adicionales  para adquirir actividad completa. Estos compuestos inhiben tanto el  VIH-1 como el VIH-2, y varios tienen actividad de amplio espectro contra  otros retrovirus humanos y animales; la emtricitabina, la lamivudina y el  tenofovir son activos contra el HBV, y el tenofovir también tiene actividad contra los virus del herpes

La toxicidad selectiva de  estos fármacos depende de su capacidad para inhibir la transcriptasa inversa del VIH sin inhibir las polimerasas de DNA de la célula huésped.

 Las importantes toxicidades comunes a esta clase de fármacos resultan en parte de la inhibición de la síntesis de DNA mitocondrial. Estas toxicidades incluyen anemia, granulocitopenia, miopatía, neuropatía periférica y pancreatitis. La acidosis láctica con o sin hepatomegalia y esteatosis hepática es una complicación rara pero  potencialmente mortal observada con la estavudina, la zidovudina y la  didanosina. La emtricitabina fosforilada, la lamivudina y el tenofovir tienen baja afinidad por la polimerasa de DNA γ y carecen en gran medida de toxicidad mitocondrial. 

Los NRTI estan  aprobados para tratar la infección por VIH. Una característica farmacológica notable de estos agentes es la formación del  nucleósido di o trifosfato intracelular, que es la forma activa. En general, los anabolitos fosforilados se eliminan de las células de forma mucho más gradual que el fármaco original que se elimina del plasma. Como resultado, los NRTI disponibles se dosifican una o dos veces al día. 

 Estos medicamentos no son sustratos principales para los CYP hepáticos. 

Las interacciones farmacocinéticas entre el tenofovir y los PI se explican  probablemente por la inhibición de los transportadores de fármacos OATP . La resistencia de alto nivel a los NNTRI, en especial los análogos de la timidina, se produce lentamente en comparación con los NNTRI y los PI de primera generación. La resistencia de alto nivel puede ocurrir muy rápido con la lamivudina y la emtricitabina. La resistencia cruzada es común, pero a menudo se limita a medicamentos que tienen estructuras químicas similares. Varios análogos de nucleósidos tienen perfiles de seguridad y tolerabilidad favorables y son útiles para suprimir la aparición de cepas de VIH resistentes  a los fármacos más potentes en los regímenes combinados.

Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa.

Los NNRTI incluyen una variedad de sustratos químicos que se unen a una depresión hidrofóbica en la subunidad p66 de la transcriptasa inversa del VIH-1, en un sitio distante del sitio activo. Estos compuestos inducen un cambio conformacional en la estructura tridimensional de la enzima que reduce enormemente su actividad y, por tanto, actúan como inhibidores no competitivos. Debido a que el sitio de unión para los NNRTI es específico de la cepa del virus, los agentes aprobados son activos contra el VIH-1 pero no contra el VIH-2 u otros retrovirus y no deben usarse para tratar la infección por VIH-2. Estos compuestos tampoco tienen actividad contra las polimerasas de DNA de la célula huésped. Los cinco NNRTI aprobados son nevirapina, efavirenz, etravirina, rilpivirina y delavirdina.

Todos los NNRTI aprobados se eliminan por metabolismo hepático. El efavirenz, la etravirina y la nevirapina son inductores moderadamente potentes de las enzimas hepáticas metabolizadoras de fármacos, incluido el CYP3A4; la delavirdina es sobre todo un inhibidor de CYP3A4. Las interacciones medicamentosas farmacocinéticas son, por tanto, una consideración importante con esta clase de compuestos. Todos los NNRTI, excepto la etravirina y la rilpivirina, son susceptibles a la resistencia a los medicamentos de alto nivel causada por cambios de un solo aminoácido en el sitio de unión a NNRTI de manera usual en los codones 103 o 181. La exposición a incluso una sola dosis de nevirapina en ausencia de otros fármacos antirretrovirales se asocia con mutaciones de resistencia en hasta un tercio de los pacientes. Estos agentes son potentes y altamente efectivos, pero se deben combinar con otros agentes activos para evitar la resistencia. Los NNRTI nunca deben usarse como agentes únicos en monoterapia o como la única adición a un régimen fallido.

El uso de efavirenz o nevirapina en combinación con otros medicamentos antirretrovirales se asocia con una supresión favorable a largo plazo de la viremia y la elevación de los recuentos de linfocitos CD4+. 

Las erupciones ocurren con frecuencia con todos los NNRTI por lo general durante las primeras 4 semanas de tratamiento. Se han notificado casos raros de DRESS potencialmente mortal o síndrome de Stevens-Johnson con nevirapina, efavirenz, rilpivirina y etravirina. Se puede observar acumulación de grasa después del uso a largo plazo de los NNRTI y la hepatitis mortal se ha asociado con el uso de nevirapina.

Inhibidores de entrada 

Los dos medicamentos disponibles en esta clase, enfuvirtida y maraviroc, tienen diferentes mecanismos de acción . La enfuvirtida inhibe la fusión de las membranas virales y celulares mediadas por las interacciones gp41 y CD4. El maraviroc es un antagonista del receptor de quimiocinas y se une al receptor CCR5 de la célula huésped para bloquear la unión de gp120 viral.

Inhibidores de integrasa

 Debido a que no se sabe que el DNA humano se someta a la escisión/reintegración, este proceso es un objetivo excelente para la intervención antiviral selectiva. Los inhibidores de la integrasa del VIH previenen la formación de enlaces covalentes entre el DNA del huésped y del virus, un proceso conocido como transferencia de cadena, supuestamente al interferir con los cationes divalentes esenciales en el núcleo catalítico de la enzima.  En ensayos clínicos, los inhibidores de la integrasa del VIH producen una disminución más rápida en el RNA viral en plasma durante los primeros 3-4 meses de tratamiento que otros agentes antirretrovirales y generalmente son mejor tolerados que los agentes de comparación.

Resumen de la actividad farmacológica de los agentes anteriormente mencionados:

          

                                       Boletín sobre el VIH en El Salvador